TAK-755 1 500 UI, poudre et solvant pour solution injectable, boîte de 1 flacon de poudre flacon de solvant ( set) de 5 ml

Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d'immunogénicité. Aucun anticorps neutralisant n'a été rapporté chez les patients traités par TAK-755 dans le cadre des essais cliniques sur le PTTc. Les patients peuvent développer des anticorps dirigés contre l'ADAMTS13r après un traitement par TAK-755, ce qui pourrait entraîner une diminution de la réponse à l'ADAMTS13r (voir la rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du médicament administré doivent être clairement enregistrés.

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par mL, c'est-à-dire essentiellement « sans sodium ».

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté selon les modalités définies dans le Protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil de données (voir PUT RD).

· 15 UI/kg de poids corporel de TAK-755 doivent être administrées à partir du jour 3, une fois par jour, jusqu'à deux jours après la résolution de l'épisode aigu (voir les rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

Populations particulières

Personnes âgées

Les données sur l'utilisation de TAK-755 chez les patients de plus de 65 ans sont limitées. Sur la base des résultats d'analyse pharmacocinétique, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir la rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique de TAK-755 n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir la rubrique Propriétés pharmacocinétiques). L'administration de TAK-755 chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une dialyse chronique n'a pas été étudiée.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique de TAK-755 n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh) (voir la rubrique Propriétés pharmacocinétiques). L'administration de TAK-755 chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique n'a pas été étudiée.

Population pédiatrique

Le schéma posologique recommandé en fonction du poids corporel chez les patients pédiatriques est le même que chez les adultes.

Il existe peu d'informations issues d'études contrôlées sur TAK-755 chez des patients pédiatriques. Les expositions à l'activité d'ADAMTS13 devraient être similaires chez les adultes, les adolescents et les patients pédiatriques (voir les rubriques Effets indésirables, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

Mode d'administration

A utiliser par voie intraveineuse après reconstitution uniquement.

TAK-755 500 UI et TAK-755 1500 UI, poudre et solvant pour solution injectable, est administré à raison de 2 à 4 mL par minute.

Administration à domicile

L'administration à domicile sous la supervision d'un professionnel de santé peut être envisagée pour les patients qui tolèrent bien leurs perfusions. La décision de faire passer un patient à la perfusion à domicile doit être prise après évaluation et recommandation du médecin suivant le patient. La dose et le débit de perfusion doivent rester constants à domicile et ne pas être modifiés sans avis du médecin. Si le patient présente des signes précoces d'hypersensibilité pendant la perfusion à domicile, le processus de perfusion doit être arrêté immédiatement et un traitement approprié doit être instauré (voir la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Il se peut que les perfusions suivantes doivent être effectuées dans un établissement clinique. Le traitement doit être étroitement surveillé par le médecin suivant le patient.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation.

TAK-755 peut être conservé à température ambiante jusqu'à 30°C pendant une période allant jusqu'à 6 mois sous forme lyophilisée, mais sans dépasser la date de péremption.
Ne pas remettre TAK-755 dans au réfrigérateur après l'avoir conservé à température ambiante.

Noter sur la boîte la date à laquelle TAK-755 est retiré du réfrigérateur.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique Durée de conservation.

Huit patients (17,4 %) ont présenté au moins un épisode aigu de PTT au cours des 12 mois précédant le recrutement. Avant de rejoindre l'étude, la majorité (69,6 %) des patients ont reçu un traitement par PFC, 21,7 % ont reçu du plasma S/D et 6,5 % ont reçu du concentré FVW/FVIII.

L'efficacité du traitement prophylactique avec TAK-755 chez les patients atteints de PTTc a été démontrée sur la base de l'incidence des épisodes aigus de PTT, des épisodes subaigus de PTT et des manifestations de PTT ; ainsi que toute dose supplémentaire administrée en raison d'évènements de PTT subaigus.

Aucun patient recevant TAK-755 n'a eu d'épisode aigu de PTT tout au long de l'étude, y compris pendant la période 3 (avec une durée médiane d'exposition à TAK-755 de 14 mois pour les patients âgés de 12 à <18 ans et les patients âgés de ≥18 ans ; et 4 et 1 mois chez les patients âgés de 6 à <12 ans et <6 ans, respectivement). Un épisode aigu de PTT est survenu chez un patient recevant du PFC en prophylaxie en période 1(voir tableau 2).

Aucun épisode de PTT subaigu n'a été rapporté chez les patients recevant TAK-755 au cours des périodes 1 et 2. Au cours de la période 3, deux patients recevant une prophylaxie par TAK-755 ont présenté deux épisodes subaigus, dont l'un a nécessité quatre doses supplémentaires. Quatre patients recevant une plasmathérapie ont présenté cinq épisodes subaigus de PTT au cours des périodes 1 et 2. Au total, six doses supplémentaires ont été administrées à deux de ces patients.

Les patients recevant TAK-755 ont présenté un taux annualisé de manifestations de PTT inférieur à celui des plasmathérapies, à l'exception des manifestations de PTT liées à un dysfonctionnement rénal. L'incidence annualisée des manifestations de thrombocytopénie a diminué de 60 % (valeur nominale de p = 0,002) sous TAK-755, en comparaison aux plasmathérapies (voir tableau 2).

Tableau 1: Résultats de l'efficacité de le cohorte prophylactique chez les patients atteints de PTTc âgés de ≥ 12 ans (périodes 1 et 2)

MMC = méthode des moindres carrés ; ET = écart type ; ES = erreur-standard ; PTT = purpura thrombotique thrombocytopénique.

a Les épisodes aigus de PTT ont été définis par une baisse de la numération plaquettaire (≥50 % de la valeur initiale ou une numération plaquettaire <100 000/µL) et une élévation de la lactate déshydrogénase (LDH) (>2× la valeur initiale ou >2× la limite supérieure normale (LSN)).

b Taux d'épisodes annualisé non modélisé pour un sujet = nombre d'épisodes/durée de la période d'observation (années).

c Les épisodes subaigus ont été définis par un événement de thrombocytopénie ou d'anémie hémolytique microangiopathique ainsi que par des signes et symptômes spécifiques aux organes, y compris, mais sans s'y limiter, des événements de dysfonctionnement rénal, des symptômes neurologiques, de la fièvre, de la fatigue/léthargie et/ou des douleurs abdominales.

d Les événements de thrombocytopénie ont été définis comme une baisse de la numération plaquettaire ≥25 % de la valeur initiale ou une numération plaquettaire <150 000/µL.

e D'après un modèle binominal négatif à effets mixtes avec traitement (TAK-755 vs plasmathérapies), la période de traitement (1 et 2) et séquence (plasmathérapies-TAK-755 vs TAK-755-plasmathérapies) comme effet fixe et patient comme effet aléatoire. En raison de la rareté des événements, les résultats pour les événements de dysfonction rénale n'incluaient pas la séquence de traitement comme covariable.

f Les anémies hémolytiques microangiopathiques ont été définies comme une élévation de la LDH >1,5× la valeur initiale ou >1,5 x LSN.

g Les symptômes neurologiques comprenaient les symptômes de troubles du système nerveux liés au PTT (p. ex. céphalées, confusion, troubles de la mémoire, irritabilité, paresthésie, dysarthrie, dysphonie, troubles visuels, symptômes moteurs focaux ou généraux dont les convulsions).

h Les événements de dysfonction rénale ont été définis comme une augmentation de la créatinine sérique >1,5× la valeur initiale.

i Les autres manifestations de PTT comprenaient tous les effets indésirables signalés par les investigateurs qui étaient considérés comme liés ou possiblement liés au PTTc et qui n'étaient pas considérés comme des symptômes neurologiques, des douleurs abdominales, une thrombocytopénie, une augmentation de la LDH ou une augmentation de la créatinine.

* Valeur nominale de p <0,05 pour la différence de traitement dans les taux d'événements annualisés basés sur le modèle.

Les résultats globaux d'efficacité de TAK-755 ont été cohérents tout au long de l'étude, y compris à la période 3 et dans tous les groupes d'âge.

La satisfaction à l'égard du traitement et la qualité de vie liée à la santé (QVLS) ont également été évaluées au cours de cette étude. Les résultats rapportés par les patients (PRO), basés sur des questionnaires pertinents, ont été rapportés à l'inclusion et à la fin de chaque période pour la cohorte prophylactique. Dans l'ensemble, les symptômes, les impacts et les scores QVLS liés à la maladie déclarés par les patients sont restés cohérents entre les différents moments de l'étude (inclusion, fin de la période 1 et fin de la période 2) pour les patients recevant TAK-755 et des plasmathérapies. Les patients recevant TAK-755 ont systématiquement rapporté des scores plus élevés dans les domaines de la satisfaction du traitement, évalués à l'aide du questionnaire de satisfaction du traitement pour les médicaments (TSQM-9), par rapport aux patients traités avec des plasmathérapies et par rapport aux scores à l'inclusion indiquant une efficacité, une commodité et une satisfaction perçues plus élevées à l'égard de TAK-755.

Traitement enzymatique substitutif à la demande ou en phase aiguë

L'efficacité de la thérapie enzymatique substitutive à la demande (OD) ou aiguë a été évaluée en fonction de la proportion d'épisodes aigus de PTT répondant à TAK-755 dans les cohortes prophylactiques et OD pendant toute la durée de l'étude.

Un épisode aigu de PTT répondant à TAK-755 a été défini comme un épisode résolu lorsque la numération plaquettaire était ≥150 000/µL ou que la numération plaquettaire se situait à moins de 25 % de la valeur initiale, selon la première éventualité, et que la LDH ≤1,5 x la valeur initiale ou ≤1,5 x la LSN, sans nécessiter l'utilisation d'un autre actif contenant de l'ADAMTS13.

Cinq patients adultes (âgés de ≥18 ans) ont été inclus dans la cohorte OD et ont présenté un total de six épisodes aigus de PTT. Parmi ces cinq patients, deux patients ont été randomisés pour recevoir un traitement à la demande avec TAK-755 et trois patients ont été randomisés pour recevoir des plasmathérapies. Les 6 épisodes aigus de PTT ont disparu après un traitement par TAK-755 ou par des plasmathérapies.

La plupart des patients (60%) étaient des hommes, blancs (60%) avec un âge médian (min, max) de 20 (20, 36) ans, un poids moyen (ET) de 63,1 (10,0) kg et un poids médian (min, max) de 65 (46,8, 74,0) kg. Aucun des patients n'était hispanique ou latino.

Étude 3002 (étude de continuation)

Les patients qui ont terminé l'étude de phase 3 (étude 281102) étaient éligibles pour participer à une étude de continuation de phase 3b, prospective, ouverte, multicentrique, à traitement unique (étude 3002) évaluant la sécurité et l'efficacité de TAK-755 dans le traitement prophylactique et à la demande des patients atteints de PTTc.

Trente-six patients ont reçu un traitement prophylactique TAK-755 (dont 33 patients venant de l'étude 281102). Aucun patient n'a été inclus dans la cohorte à la demande. Les taux d'incidence des épisodes aigus et subaigus de PTT et des manifestations du PTT restent cohérents avec les résultats observés dans l'étude 281102 avec des durées moyennes et maximales de traitement de 0,58 an et 1,4 an, respectivement.

Immunogénicité

Tous les sujets ont fait l'objet d'un suivi de la présence d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) dirigés contre l'ADAMTS13r dans le cadre d'essais cliniques sur le PTTc. Aucun patient n'a développé d'anticorps neutralisants dirigés contre l'ADAMTS13r.

Six des 54 patients traités par TAK-755 avec un PTTc confirmé ont été testés positifs pour les anticorps de liaison à faible titre contre l'ADAMTS13r sans impact clinique observable sur l'innocuité ou l'efficacité de TAK-755, et sans augmentation des titres d'anticorps au fil du temps. En raison de la faible occurrence d'ADA, l'effet des anticorps de liaison sur la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, la sécurité et/ ou l'efficacité des produits ADAMTS13r ne peut pas être évalué (voir la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

L'Agence Européenne des médicaments a reporté l'obligation de soumettre les résultats des études menées avec TAK-755 dans un ou plusieurs sous-ensembles de la population pédiatrique dans le traitement du purpura thrombotique thrombocytopénique, conformément à la décision relative au plan d'investigation pédiatrique (PIP). Cependant, les résultats des patients pédiatriques ont été inclus dans la demande d'autorisation de mise sur le marché pour l'indication accordée (voir les rubriques Posologie et mode d'administration, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques pour des informations sur l'utilisation pédiatrique).

Populations spéciales

Âge, sexe, race et autres facteurs intrinsèques

Outre le schéma posologique basé sur le poids corporel, aucun ajustement posologique n'est nécessaire car aucun facteur intrinsèque tel que l'âge, le sexe, la race, le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) à l'inclusion et la bilirubine à l'initiation n'a été identifié comme covariables ayant une incidence sur la pharmacocinétique de l'ADAMTS13r.

Population pédiatrique

L'utilisation de TAK-755 chez les patients de moins de 12 ans est également supportée par les éléments suivants :

• Données issues d'études contrôlées portant sur TAK-755 chez des patients âgés de 12 ans et plus (voir la rubrique Propriétés pharmacodynamiques),

• Analyse pharmacocinétique (PK) de population utilisant les données disponibles chez les adultes, les adolescents et les patients pédiatriques de moins de 12 ans (N = 65) démontrant qu'en dehors de la posologie reliée au poids corporel, aucun ajustement posologique supplémentaire n'est nécessaire pour tenir compte de l'âge (voir la rubrique Propriétés pharmacocinétiques),

• L'évolution de la maladie devrait être similaire entre les adultes, les adolescents et les patients pédiatriques de moins de 12 ans, ce qui permet l'extrapolation des données des adultes aux patients pédiatriques.

Toxicologie de la reproduction

Dans une étude sur la fertilité des femelles et le développement embryo-foetal chez le rat, TAK-755 a été administré tous les trois jours pendant 2 semaines avant l'accouplement, pendant l'accouplement, et jusqu'au 16e jour environ de gestation à 80, 200 ou 400 U/kg chez les rats femelles et n'a pas été associé à des signes maternels indésirables ou à des effets liés au traitement sur la fertilité, sur la gestation, ou sur le développement foetal. Dans l'étude de toxicité chronique, aucune préoccupation pour la fertilité masculine ou féminine n'a été identifiée (voir Toxicologie animale et pharmacologie). TAK-755 a été administré à des doses de 80, 200 ou 400 U/kg par injection intraveineuse (IV) en bolus tous les trois jours, du jour 6 de la gestation au sevrage vers le 21e jour de lactation dans une étude prénatale et postnatale chez le rat. Il n'y avait aucun signe ou effet clinique indésirable sur la prise de poids corporel, la consommation alimentaire ou les paramètres hématologiques chez la mère ou la progéniture 1ère génération (F1) ou 2ème génération (F2). Aucune étude de toxicité juvénile n'a été menée avec TAK-755, car aucun effet indésirable n'a été observé chez les rats adultes (études de toxicité et de développement à doses répétées et de toxicité pour la reproduction).

En raison de son haut poids moléculaire, ADAMTS13r devrait avoir un passage transplacentaire limité. Dans les études sur les rats, il n'y a pas eu de passage transplacentaire biologiquement significatif, ni de toxicité sur la reproduction ou le développement à des doses allant jusqu'à 400 U/kg, ni d'effet sur la fertilité à des doses allant jusqu'à 400 U/kg.

2. Laisser les flacons de TAK-755 et de solvant revenir à température ambiante avant utilisation.
3. Se laver les mains et les sécher soigneusement.
4. Retirer les bouchons en plastique des flacons de TAK-755 et de solvant et placer sur une surface plane (Figure B).

5. Essuyer les bouchons en caoutchouc à l'aide d'un tampon imbibé d'alcool et laisser sécher avant utilisation (figure C).

6. Ouvrir l'emballage du BAXJECT II Hi-Flow en retirant l'opercule, sans toucher l'intérieur (Figure D).

· Ne pas retirer le dispositif BAXJECT II Hi-Flow de l'emballage.
· Ne pas toucher la pointe en plastique transparente

7. Retourner l'emballage avec le dispositif BAXJECT II Hi-Flow et placer au-dessus du flacon de solvant. Enfoncer bien droit jusqu'à ce que la pointe en plastique transparente perce le bouchon du flacon de solvant (Figure E).

8. Saisir l'emballage du dispositif BAXJECT II Hi-Flow par ses rebords et retirer l'emballage du dispositif (Figure F).

· Ne pas retirer le capuchon bleu de l'appareil BAXJECT II Hi-Flow.
· Ne pas toucher la pointe en plastique violet exposée.

9. Retourner le système de façon que le flacon de solvant soit sur le dessus. Appuyer sur le dispositif BAXJECT II Hi-Flow jusqu'à ce que la pointe en plastique violet perce le bouchon du flacon de poudre deTAK-755 (Figure G). Le vide aspirera le solvant dans le flacon de poudre de TAK-755.

· Vous remarquerez peut-être des bulles ou de la mousse - ceci est normal et devrait disparaître rapidement.

10. Agiter doucement et continuellement les flacons connectés jusqu'à ce que la poudre soit complètement dissoute (Figure H).

· Ne pas secouer le flacon

        Figure H

11. Inspecter visuellement la solution reconstituée pour détecter la présence de particules avant administration.

· Ne pas utiliser le produit si des particules ou une décoloration sont observées

12. Si la dose nécessite plus d'un flacon de TAK-755, reconstituer chaque flacon en suivant les étapes ci-dessus.

· Utiliser un autre dispositif BAXJECT II Hi-Flow pour reconstituer chaque flacon de TAK-755 et de solvant.

Instructions d'administration

13. Retirer le capuchon bleu du dispositif BAXJECT II Hi-Flow (Figure I). Fixer une seringue Luer- lock (Figure J).

· N'injecter pas d'air dans le système.

14. Retourner le système (le flacon de TAK-755 est maintenant au-dessus). Aspirer la solution reconstituée dans la seringue en tirant lentement sur le piston (Figure K).

15. Si un patient doit recevoir plus d'un flacon de TAK-755, le contenu de plusieurs flacons peut être aspiré dans la même seringue. Répéter ce processus pour tous les flacons reconstitués de TAK-755 jusqu'à ce que le volume total à administrer soit atteint.

16. Retirer la seringue et fixer une aiguille d'injection appropriée ou un kit de perfusion.

17. Diriger l'aiguille vers le haut et éliminer les bulles d'air en tapotant doucement la seringue avec votre doigt et en poussant lentement et avec précaution l'air hors de la seringue et de l'aiguille.

18. Poser un garrot et nettoyer le site de perfusion avec un tampon imbibé d'alcool (Figure L).

            Figure L

19. Insérer l'aiguille dans la veine et retirer le garrot.

20. Injecter lentement TAK-755 reconstitué, à raison de 2 à 4 mL par minute (Figure M).

· Un pousse-seringue peut être utilisé pour contrôler la vitesse d'administration.

21. Retirer l'aiguille de la veine et exercer une pression sur le site de perfusion pendant plusieurs minutes.

· Ne pas replacer le capuchon sur l'aiguille.

22. Placer l'aiguille, la seringue et les flacons vides dans un collecteur d'objets tranchants

· Ne pas jeter les seringues et les aiguilles dans les ordures ménagères.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux médecins spécialistes en hématologie et aux médecins compétents en maladies du sang.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.